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 UNA SOLA SALUD / Enfermedades crónicas no transmisibles / Enfermedades neurodegenerativas

Laboratorio de neurobiología y cognición en el envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas

Modulación de la respuesta inflamatoria y de la reactividad glial
en modelos de neurodegeneración

Grupo de trabajo

Directora de LíneaBellini

Bellini, María José

Investigadora
mariajosebellini@med.unlp.edu.ar

Sisti, MilagrosSisti

Becaria
msisti@med.unlp.edu.ar

Colaboradores de otras instituciones

Arévalo, Angeles
Instituto Cajal, Madrid, España.

Trostchansky, Andrés
Facultad de Medicina-UdelaR- Montevideo-Uruguay.

De Giusti, Verónica Celeste
Centro de Investigaciones Cardiovasculares "Dr. Horacio Eugenio Cingolani" –(CIC-FCM-UNLP-CONICET).

Labombarda, Florencia
Instituto de Biología y Medicina Experimental – Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas - (IBYME -CONICET).

Francini, Flavio
Centro de Endocrinología Experimental y Aplicada -CENEXA- FCM-UNLP-CONICET).

Resumen de línea

Intereses principales:

Nuestro principal interés se centra en dilucidar los mecanismos que subyacen a la neurodegeneración asociada al envejecimiento, con un enfoque particular en la respuesta inflamatoria.
El objetivo primordial es desarrollar estrategias terapéuticas que promuevan la recuperación neuronal y retrasen la progresión de enfermedades neurodegenerativas.

Inflamación:

La inflamación crónica desempeña un rol importante en las enfermedades neurodegenerativas más comunes.
Una posible diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad puede ser bloquear a los causantes de esa neuroinflamación.
La microglia y los astrocitos son las principales células efectoras que contribuyen a la inflamación cerebral.

Tanto la terapia génica con IGF-I como la suplementación dietaria con ácidos grasos omega-3 (ω-3) han emergido como potentes agentes antiinflamatorios y neuroprotectores.

El IGF-I es un factor neurotrófico con múltiples efectos a nivel de sistema nervioso central, ejerciendo un potente efecto anyiinflamatorio. Por otro lado, al ser precursores de resolvinas y protectinas, los ω-3 modulan la respuesta inflamatoria y promueven la resolución de esta.
Esto convierte a estas moléculas en candidatas prometedores para modular la beuroinflamación en el envejecimiento y sus consecuencias negativas.

Objetivos de Investigación:
1. Evaluar los efectos individuales y combinados de IGF-1 y ω-3 en modelos animales de envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas:
   • Determinar si la administración conjunta de IGF-1 y ω-3 potencia los efectos neuroprotectores y antiinflamatorios.
   • Explorar los mecanismos moleculares subyacentes a esta sinergia.
2. Investigar el papel de los ω-3 en la modulación de la respuesta inflamatoria mediada por microglia y astrocitos:
   • Evaluar los efectos de los ω-3 sobre la expresión de marcadores inflamatorios en células gliales.
   • Determinar si los ω-3 pueden alterar la polarización de la microglia hacia un fenotipo antiinflamatorio.
3. Caracterizar los cambios en el perfil lipídico cerebral asociados al envejecimiento y a diferentes tratamientos:
   • Cuantificar los niveles de ω-3, ω-6 y sus derivados eicosanoides en diferentes regiones cerebrales.
   • Correlacionar los cambios en el perfil lipídico con los parámetros de inflamación y neurodegeneración.
4. Explorar los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos neuroprotectores de IGF-1 y ω-3:
   • Evaluar la activación de vías de señalización como PI3K/Akt y MAPK.
   • Analizar la expresión de genes relacionados con la supervivencia neuronal y la neurogénesis.
5. Determinar si el sexo y el envejecimiento modulan la respuesta a los tratamientos con IGF-1 y ω-3:
   • Comparar los efectos de los tratamientos en machos y hembras.
   • Evaluar si la edad influye en la eficacia de las terapias combinadas.

Al abordar estos objetivos, buscamos comprender mejor cómo la combinación de IGF-1 y ω-3 puede mejorar la salud cerebral y retrasar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas.

Líneas de Trabajo

1-Terapia génica para el tratamiento de la neurodegeneración dopaminérgica motora.

Responsable: María José Bellini

La finalidad última de este proyecto es estudiar integralmente el sistema nervioso-motor aplicando estrategias de terapia génica en el sistema dopaminérgico (nigro-estriatal) con el fin de mejorar las deficiencias relacionadas con la edad en las vías motoras del sistema dopaminérgico encefálico.

2-El hipotálamo como centro regulador del envejecimiento- Terapia génica antiinflamatoria.

Responsable: María José Bellini

La hipótesis central de este plan es que la transferencia de genes neuroprotectores constituye una estrategia efectiva para disminuir la respuesta inflamatoria en el envejecimiento, constituyendo un posible tratamiento de diversos procesos neurodegenerativos asociados a la edad. En particular planteamos que la terapia génica intrahipótalámica para el factor insulino símil de tipo I (IGF-I) modularía la respuesta inmune con el consecuente retraso en la aparición de daños asociados al envejecimiento y/o la mejoría de los mismos una vez se hayan producido.
El envejecimiento es el resultado de múltiples cambios fisiológicos y el hipotálamo puede ser un mediador subyacente representando un blanco de estrategias interventoras para contrarrestar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el mismo.

3-Efecto de los ácidos grasos omega-3 en modelos de inflamación crónica inducida por envejecimiento.

Responsable: María Milagros Sisti

Hipótesis general de trabajo: una dieta enriquecida en AGs ω-3, desde el destete, previene el desarrollo de trastornos conductuales en ratas espontáneamente viejas en forma dependiente del sexo y la edad. La mejora cognitiva asociada al suplemento dietario con estos AGs constituye una estrategia preventiva para retrasar la aparición de patologías neurodegenerativas asociadas a la neuroinflamación y al envejecimiento.

Los objetivos específicos propuestos para contrastar la hipótesis general planteada son:
1. Estudiar la composición lipídica total y el contenido de AGs ω-3 de plasma y de las áreas cerebrales relacionadas con el comportamiento y la regulación metabólica, como corteza, hipocampo e hipotálamo.
2. Estudiar las propiedades biofísicas (fluidez y organización lateral) de sistemas modelo de membranas compuestos por extractos lipídicos totales de cerebros de los animales en experimentación.
3. Evaluar cambios conductuales, particularmente el comportamiento cognitivo, motor y la conducta relacionada a ansiedad/depresión.
4. Identificar, caracterizar y cuantificar mediadores lipídicos pro-inflamatorios, anti-inflamatorios y/o mediadores lipídicos especializados en la resolución de la inflamación. Se analizará en plasma y cerebro, y su correlación con la conducta.
5. Estudiar la respuesta glial y neuronal, así como su correlación con la conducta en distintas regiones cerebrales.


IGF1 gene therapy in middle-aged female rats delays reproductive senescence through its effects on hypothalamic GnRH and kisspeptin neurons.
Dolcetti, Franco Juan Cruz; Falomir-Lockhart, Eugenia; Acuña, Francisco; Herrera, Macarena Lorena; Cervellini, Sofia; Barbeito, Claudio Gustavo; Grassi, Daniela; Arevalo, Mariaangeles; Bellini, María José.
2022. Aging. : Impact journals, 2022 - . vol. 1, p. 8615-8632. ISSN 1945-4589
DOI: 10.18632/aging.204360

IGF-1 Gene Transfer Modifies Inflammatory Environment and Gene Expression in the Caudate-Putamen of Aged Female Rat Brain.
Falomir-Lockhart, Eugenia; Dolcetti, Franco Juan Cruz; Herrera, Macarena Lorena; Pennini, Jerónimo; Zappa Villar, María Florencia; Salinas, Gabriela; Portiansky, Enrique; Spittau, Björn; Lacunza, Ezequiel; Hereñú, Claudia Beatriz; Bellini, María José.
2022. Molecular neurobiology. Oregon: HUMANA PRESS INC. vol. 59, n° 6, p. 3337-3352. ISSN 0893-7648
DOI: 10.1007/s12035-022-02791-w

Intramuscular insulin-like growth factor-1 gene therapy modulates reactive microglia after traumatic brain injury.
Herrera, Macarena Lorena; Bandín, Sandra; Champarini, Leandro Gabriel; Hereñú, Claudia Beatriz; Bellini, Maria Jose.
2021. Brain research bulletin. PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD, - vol. 175, p. 196-204. ISSN 0361-9230

IGF1 Gene Therapy Reversed Cognitive Deficits and Restored Hippocampal Alterations After Chronic Spinal Cord Injury.
Jure, Ignacio; Lockhart, Eugenia Falomir; De Nicola, Alejandro F.; Bellini, María Jose; Labombarda, Florencia.
2021. Molecular neurobiology. Oregon: HUMANA PRESS INC,- . vol. 58, n° 12, p. 6186-6202. ISSN 0893-7648

Intracisternal IGF-1 gene therapy abrogates kainic acid-induced excitotoxic damage of the rat spinal cord.
Nishida, Fabián; Zanuzzi, Carolina N. (Idéntica Contribución Con El Primer Autor); Sisti, María S.; Falomir Lockhart, Eugenia; Camiña, Agustina E.; Hereñú, Claudia B.; Bellini, María J.; Portiansky, Enrique L.
2020. European journal of neuroscience. Londres: WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, 2020 -. vol. 52, n° 5, p. 3339-3352. ISSN 0953-816X
doi.org/10.1111/ejn.14876

Dancing with Glia: The Role of Astrocytes, Microglia and Oligodendrocytes and their Relation with Neurons in Neuroinflammation and Aging.
Macarena Lorena Herrera; Franco Juan Cruz Dolcetti; Eugenia Falomir-Lockhart; Leandro Champarini; Jeronimo Peninni; Claudia B Hereñú; Maria José Bellini.
2020. Open access journal of biomedical science. Biomedscis, 2020 - vol. 3, p. 732-741
doi.org/10.38125/OAJBS.000238

Modulating Glial Cells Phenotype: New Findings and Therapies.
Bellini, María José; Diz-Chaves, Yolanda; Ramos, Alberto Javier.
2020. Frontiers in aging neuroscience. Frontiers Media S.A., 2020 - . vol. 12
doi.org/10.3389/fnagi.2020.594870

Early Cognitive Impairment Behind Nigrostriatal Circuit Neurotoxicity: Are Astrocytes Involved?.
Herrera, Macarena L.; Deza-Ponzio, Romina; Ghersi, Marisa S.; De La?Villarmois, Emilce A.; Virgolini, Miriam B.; Pérez, Mariela F.; Molina, Victor A.; Bellini, María J * Corresponding Author, Equally Contribution; Hereñú, Claudia B. * Corresponding Author, Equally Contribution.
2020. Asn neuro. Thousand Oaks: SAGE, 2020 - vol. 12, ISSN 1759-0914
doi.org/10.1177/1759091420925977

Sex frailty differences in ageing mice: Neuropathologies and therapeutic projections.
Herrera, Macarena Lorena; Basmadjian, Osvaldo Martin; Falomir-Lockhart, Eugenia; Dolcetti, Franco Juan?Cruz; Hereñú, Claudia Beatriz * Corresponding Author, Equally Contribution; Bellini, María José * Corresponding Author, Equally Contribution.
2020. European journal of neuroscience. Londres: WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, p. 2827-2837. ISSN 0953-816X
doi.org/10.1111/ejn.14703

IGF1 Gene Therapy Modifies Microglia in the Striatum of Senile Rats. Frontiers in aging neuroscience.
Falomir-Lockhart E; Dolcetti, Franco Juan Cruz; García-Segura, Luis M.; Hereñu, Claudia B.; Bellini, Maria J.
2019: Lausanne: Frontiers Research Foundation. ISSN 1663-4365
doi.org/10.3389/fnagi.2019.00048

Novel adenoviral IGF-1 administration modulates the association between depressive symptoms and aging: Does gender matter?
Herrera, Macarena Lorena; Basmadjian, Osvaldo Martín; Falomir Lockhart, Eugenia; Dolcetti, Franco Juan-Cruz; Hereñú, Claudia Beatriz; Bellini, María José.
2019: Behavioural brain research. Amsterdam: ELSEVIER SCIENCE BV, vol. 372, ISSN 0166-4328
doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112050

Physical, histological, endocrinological and steroidogenical evaluation of male cats postnatally exposed to sexual steroids.
Grisolia, M.; Faya, M.; Marchetti, C.; Merlo, M. López; D´Francisco, F.; Bellini, M. J.; Gobello, C.
2019: Theriogenology. Amsterdam: ELSEVIER SCIENCE INC, vol. 138, p. 47-51. ISSN 0093-691X
doi.org/10.1016/j.theriogenology.2019.06.041

Estradiol Activates PI3K/Akt/GSK3 Pathway Under Chronic Neurodegenerative Conditions Triggered by Perinatal Asphyxia.
Saraceno, G. E; Bellini, M. J; García-Segura, L. M; Capani, F.
2018. Frontiers in pharmacology. Lausanne: Frontiers Media. vol. 9.
doi.org/10.3389/fphar.2018.00335

Exploring the effects of IGF-1 gene therapy to modulate neuroinflammation.
Falomir-Lockhart, E; Dolcetti, F. J. C; Anesetti-Nelli, S. J; Hereñu, C. B; Bellini, M. J.
2017. Glia: Wiley-Liss, Div John Wiley & Sons Inc. vol. 65, n° S1, p. 90-91. ISSN 0894-1491

Deterioro cognitivo asociado a la patología parkinsoniana: El rol del hipocampo.
Herrera, M. L; Falomir Lockhart, E; Dolcetti, F. J. C; Bellini, M. J; Hereñu, C. B.
2016. Ciencia insitu: Federación Argentina Científica de Estudiantes de la Salud, vol. 1, n° 2, p. 23-27. ISSN 2469-2433

Estrogen actions on glial reactivity and inflammation-mediated memory impairment: Sex differences and interaction with other neurotrophic factors.
Bellini, M. J.
2015. González-Burgos (Ed.); Nova Science Publishers, July 01, 2015, Pages 155-174

Neuroprotective gene therapy in the aging brain.
Pardo, J; Morel, G. R; Pereyra, A. S; López-León, M; Brown-O. A, Bellini, M. J; Goya, R. G.
2014. Estrogens and Cognition. Psycho-biological and Clinical Aspects: González-Burgos (Ed.) ISBN: 978-81-308-0550-4; pp.97-117

Estradiol and testosterone regulate arginine-vasopressin expression in SH-SY5Y human female neuroblastoma cells through estrogen receptors-α and -β.
Grassi, D; Bellini, M. J; Acaz-Fonseca, E; Panzica, G; Garcia-Segura, L. M.
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Prenatal stress increases the expression of proinflammatory cytokines and exacerbates the inflammatory response to LPS in the hippocampal formation of adult male mice.
Diz-Chaves, Y; Astiz, M; Bellini, M. J; Garcia-Segura, L. M.
2013. Brain Behavior and Immunity. Amsterdam: Academic Press Inc Elsevier Science. vol. 28, p. 196-206. ISSN 0889-1591

Influence on Effectiveness of Early Treatment with Anti-TNF Therapy in Rheumatoid Arthritis.
Escudero-Vilaplana, V; Ramírez-Herraiz, E; Trovato-López, N; Alañón-Plaza, E; Bellini, M; Herranzalonso, A; Bellón-Cano, J.M; Morell-Baladrón, A; Sanjurjo-Sáez, M.
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Selective oestrogen receptor modulators decrease the inflammatory response of glial cells.
Arevalo, M.A; Diz-Chaves, Y; Santos-Galindo, M; Bellini, M.J; Garcia-Segura, L.M.
2012. Journal of neuroendocrinology. Oxford: Wiley-Blackwell Publishing, Inc, vol. 24, p. 183-190

Increased romatase expression in the hippocampus of spontaneously hypertensive rats: effects of estradiol administration.
Pietranera, L; Bellini, M. J; Arévalo, M. A; Goya, R; Brocca, M. E; García Segura, L. M; De Nicola, A. F.
2011. Neuroscience, 174: p. 151-159

Insulin-like growth factor I gene delivery to astrocytes reduces their inflammatory response to lipopolysaccharide.
Bellini, M. J; Hereñú, C. B; Goya, R. G; García Segura, L. M.
2011. Neuroinflammation, 8: 21

Glial cell line-derived neurotrophic factor gene therapy ameliorates chronic hyperprolactinemia in senile rats.
Morel, G. R; Sosa, Y. E; Bellini, M. J; Carri, N. G; Rodriguez, S, S; Bohn, M. C; Goya, R.
2010. Neuroscience; vol. 167 p. 946 - 953

Fatty acid profiles in hepatic membranes of rats with different levels of circulating estrogen and prolactin.
Bellini, M. J; Carino, M; Tacconi de Gomez Dumm, I. N; Goya, R. G.
2007. Comparative biochemistry and physiology molecular and integrative physiology. USA: Elsevier. vol. 146, p. 470-474

Implication of oxidative stress, aging and inflammatory processes in neurodegenerative diseases: growth factors as therapeutic approach.
Herrera Macarena Lorena; Falomir-Lockhart, Eugenia; Dolcetti, Franco Juan Cruz; Arnal, Nathalie; Bellini, María Jose; Hereñu, Claudia B.; Disgiulo, Pascual.
2019: Springer, p. 1-465. ISBN 978-3-319-17103-6
10.1007/978-3-319-95360-1_14

Implication of oxidative stress, aging and inflammatory processes in neurodegenerative diseases: growth factors as therapeutic approach.
Herrera, M. L; Falomir-Lockhart, E; Dolcetti, F. J. C; Arnal, N; Bellini, M. J; Hereñu, C. B; Gargiulo, P. A; Mesones Arroyo, H. L.
2018. Springer, p. 165-176. ISBN 978-3-319-95359-5



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