Terapia celular y génica para la restauración de la función cognitiva en la rata senil

Grupo de trabajo

Coordinador de LíneaGoya

Goya, Rodolfo Gustavo

Investigador
goya@isis.unlp.edu.ar

Morel, Gustavo RamónMorel

Investigador
gustavmorel@med.unlp.edu.ar

Lehmann, MarianneLehmann

Becaria
marianne.lehmann@gmail.com

Gallardo, Maria DelfinaGallardo

Becaria
gallardo.mdelf@gmail.com

Colaboradores de otras instituciones

Abba, Martín
Centro de Investigaciones Inmunológicas Básicas y Aplicadas (CINIBA), Facultad de Medicina, UNLP.

García, Mariana
Hospital Austral, Universidad Austral, Pilar. Provincia de Buenos Aires.

Lacunza, Ezequiel
Facultad de Ciencias Médicas, UNLP.

Mazzolini, Guillermo
Hospital Austral, Universidad Austral, Pilar. Provincia de Buenos Aires.

Resumen de línea

Potencial terapéutico de las células madre mesenquimales (MSCs) en el cerebro senil


Las mesenchymal stem cells (MSCs), también conocidas como células estromales mesenquimales o células estromales multipotentes, pueden describirse como progenitores de morfología fibroblasto-símil que se obtienen cuando se cultivan células adherentes al plástico a partir de diversos tejidos. Existe un creciente interés en la capacidad regenerativa, antiinflamatoria y terapéutica de las MSCs, habiéndose publicado en los últimos años numerosos estudios experimentales que describen la aplicación de las MSCs en modelos animales de infarto de miocardio, fibrosis hepática y neurodegeneración. En este último campo, la aplicación experimental de las MSCs se focaliza en modelos de enfermedad de Alzheimer (EA) y Parkinson (EP). De este modo se ha documentado que la inyección de MSCs derivadas de cordón umbilical, en un modelo murino de EA, es capaz de reducir la expresión de marcadores de activación glial, stress oxidativo y apoptosis. El potencial terapéutico de las MSCs se ha examinado también en modelos animales de EP, evaluándose la capacidad neurorestaurativa intrínseca de las MSCs y su utilidad como fuente de neuronas dopaminérgicas (DA). En este último aspecto se ha documentado que las MSCs de médula ósea pueden ser diferenciadas a neuronas DA funcionalmente activas cuando se las cultiva en medio conteniendo el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) como único inductor.

Células madre mesenquimales como vehículos de genes terapéuticos


La baja inmunogenicidad de las MSCs las convierte en candidatas promisorias para su utilización como vehículos de genes terapéuticos habiéndose publicado ya numerosos estudios preclínicos que demuestran los beneficios de la aplicación de MSCs transducidas con genes terapéuticos en modelos animales de interés clínico. En un estudio reciente, Fiore y col. utilizaron adenovectores construídos en nuestro laboratorio, que expresan insulin-like growth factor-I (IGF-I) o green fluorescent protein (GFP), para transducir MSC sde médula ósea humana que fueron exitosamente empleadas en un modelo murino de fibrosis hepática. Nuestro grupo ha demostrado que la terapia génica intracerebroventricular (ICV) con IGF-I restaura parcial pero significativamente la performance motora en ratas hembras seniles. Más recientemente hemos demostrado que la terapia génica ICV para IGF-I en ratas seniles atenúa su déficit en la memoria espacial y algunas de las alteraciones morfológicas en el hipocampo. Por tal motivo, las MSCs transducidas con vectores virales que expresen IGF-I resultan de significativo interés para la implementación de terapia celular y génica en el SNC senil.
El objetivo de esta líneala es utilizar células madre adultas (MSCs), naïve o transducidas con adenovectores que expresan el gen para el insulin-like growth factor-I (IGF-I), para implementar terapia celular y génica en el cerebro de la rata senil.


Mesenchymal stem cell therapy improves spatial memory and hippocampal structure in aging rats.
Zappa Villar, Maria F.; Lehmann, Marianne; García, Mariana G.; Mazzolini, Guillermo; Morel, Gustavo R.; Cónsole, Gloria M.; Podhajcer, Osvaldo; Reggiani, Paula C.; Goya, Rodolfo G.
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Identification of a conserved gene signature associated with an exacerbated inflammatory environment in the hippocampus of aging rats.
Pardo, J; Abba, M. C; Lacunza, E; Francelle, L; Morel, G. R; Outeiro, T. F; Goya, R. G.
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Therapeutic potential IGF-I on hippocampal neurogenesis and function during aging.
Morel, G. R; Lopez-León, M; Uriarte Donati, M; Reggiani, P. C; Goya, R. G.
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A rat treated with mesenchymal stem cells livesto 44 months of age.
Mansilla. E; Roque. G; Sosa. Y. E; Tarditti, A; Goya, R. G.
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Insulin-like growth factor-I gene therapy increases hippocampal neurogenesis, astrocyte branching and improves spatial memory in female aging rats.
Pardo, J; Uriarte, M; Cónsole, G. M; Reggiani, P; Outeiro, T. F; Morel, G. R; Goya, R. G.
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Cognitive impairment and morphological changes in the dorsal hippocampus of very old female rats.
Morel, G; Andersen, T; Pardo, J; Zucolilli, G. O; Cambiaggi, V. L; Hereñú, C; Goya, R. G.
2015. Neuroscience. Amsterdam: PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD, p. 189-199. ISSN 0306-4522

Neuroprotective gene therapy in the aging brain.
Pardo, J; Morel, G. R; Pereyra, A. S; López-León, M; Brown-O. A, Bellini, M. J; Goya, R. G.
2014. Estrogens and Cognition. Psycho-biological and Clinical Aspects: González-Burgos (Ed.) ISBN: 978-81-308-0550-4; pp.97-117

Hypothalamic insulin-like growth factor-I gene therapy prolongs estral cyclicity and protects ovarian structure in middle-aged female rats.
Rodriguez, S. S; Schwerdt, J. I; Barbeito, C. G; Flamini, A. M; Han, Y; Bohn, M. C; Goya, R. G.
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Increased number of neurons in the cervical spinal cord of aged female rats.
Portiansky, E. L; Nishida, F; Barbeito, C. G; Gimeno, E. J; Goya, R. G.
2011. PloS One, 6: e22537

Insulin-like growth factor I gene delivery to astrocytes reduces their inflammatory response to lipopolysaccharide.
Bellini, M. J; Hereñú, C. B; Goya, R. G; García Segura, L. M.
2011. Neuroinflammation, 8: 21

Restorative effect of intracerebroventricular Insulin-like Growth Factor-I gene therapy on motor performance in aging rats.
Nishida, F; Morel, G. R; Hereñú, C. B; Schwerdt, J. I; Goya, R. G; Portiansky, E. L.
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Long-term deficiency of circulating and hippocampal insulin-like growth factor I induces depressive behavior; adult mice: a potential model of geriatric depression.
Mitschelen, M; Yan, H; Farley, J. A; Warrington, J. P; Han, S; Hereñú, C. B; Csiszar, A; Ungvari, Z; Bailey-Downs, L. C; Bass, C. E; Sonntag, W. E.
2011. Neuroscience; 185: 50 - 60

Morphological changes induced by insulin-like growth factor-I gene therapy in pituitary cell populations in experimental prolactinomas.
Camihort, G. A; Hereñú, C. B; Luna, G. C; Rodríguez, S. S; Bracamonte, M. I; Goya, R. G; Cónsole, G. M.
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Glial cell line-derived neurotrophic factor gene therapy ameliorates chronic hyperprolactinemia in senile rats.
Morel, G. R; Sosa, Y. E; Bellini, M. J; Carri, N. G; Rodriguez, S, S; Bohn, M. C; Goya, R.
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The ependymal route for insulin-like growth factor-1 gene therapy in the brain.
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Insulin-like growth factor-I gene therapy reverses morphologic changes and reduces hyperprolactinemia in experimental rat prolactinomas.
Console, G. M; Hereñu, C. B; Camihort, G. A; Luna, G. C; Bracamonte, M. I; Morel, G. R; Goya, R. G.
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Dopaminergic mesencephalic systems and motor performance in very old rats.
Sánchez, H. L; Silva, L. B; Portiansky, E. L; Hereñu, C. B; Goya, R. G.
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Restorative effect of Insulin-like Growth Factor-I Gene Therapy in the Hypothalamus ofsenile rats with Dopaminergic dysfunction.
Hereñu, C. B; Cristina, C; Rimoldi, O. J; Becu-Villalobos, S; Cambiaggi, V; Portiansky, E. L; Goya, R. G.
2007. Gene therapy. Nature Publishing Group. vol. 14, p. 237-245. ISSN 0969-7128

Logros y promesas de la medicina regenerativa en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
López-León, M; Lehmann, M; Goya, R. G.
2016. Universidad de Murcia (Master); 6º Ed.; Viguera Editores SLU; Barcelona; 2016. Capítulo en el libro “Desordenes del Movimientro”.

Medicina regenerativa para el tratamiento de enfermedades nuerodegenerativas.
López-León, M: Goya, R. G.
2015. Universidad de Murcia (Master); 5º Ed.; Viguera Editores SLU; Barcelona. Capítulo en el libro “Desordenes del Movimientro”

Gene Delivery Systems.
Pereyra, A. S; Hereñu, C. B.; Romanovsky, V; Zgela, V; Bakic, S.
2013. Editorial InTech, p. 165-192. ISBN 978-953-51-1207-5

Neuroendocrine system and aging: growth hormone, thyroid stimulating hormone, prolactin and insulin.
Sonntag William, E; Hereñú, C. B; Goya, R. G.
2008. New York. New Encyclopedia of Neuroscience

Neuroendocrine Aging: Pituitary-metabolism.
Sonntag W. E; Hereñú, C. B.
2006. New Encyclopedia of Neuroscience; p. 1-18

Premio al mejor trabajo en investigación básica en el 2º Congreso Internacional de la Facultad de Cs Médicas de la UNLP.
Trabajo: Pardo, J; Abba, M; Lacunza, E; Schwerdt, J; Cónsole, G; Outeiro, T; Morel, G; Goya, R. “Expresión génica diferencial de hipocampo en un modelo de envejecimiento cerebral tratado con terapia génica de largo plazo”. Presentación oral. Noviembre 2015.

Distinción otorgada al trabajo científico: “Transferencia génica asistida por campos magnéticos: estudios en células gliales”. Pardo, J; Sosa, Y. E; Reggiani, P. C; Arciniegas, M. L; Sánchez, F; Goya, R. G.
ActaBioqClinLatinoam. 47 (2): 399-406 (2013) por parte de la Asociación de Prensa Científica de la República Argentina, para su publicación en un número especial, dedicado a la difusión de los diez trabajos científicos argentinos más destacados del año 2014, de edición binacional portugués-español del Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana.

“Profesor Dr. Samuel M. Mc Cann 2007”
Otorgado por la Sociedad Argentina de Fisiología en el marco de la Reunión 2007, realizada conjuntamente con las Sociedades Argentinas de Investigación clínica e Inmunología. Mar del Plata, 24 de noviembre de 2007.
Otorgado según el dictamen del jurado, al mejor trabajo sobre Neuroinmunoendocri- nología, titulado: Terapia génica neonatal para el péptido tímico timulina como estrategia preventiva de las alteraciones ováricas en el ratón congenitamenteatímico.
Reggiani, P. C; Barbeito, C. G; Flamini, M. A; Cónsole , G.M; Rodríguez, S. S, Dardenne, M; Goya, R. G.

“Profesor Doctor Manuel Litter”
Otorgado por la Asociación Médica Argentina y la Sociedad Argentina de Farmacología y Terapéutica. Buenos Aires, 5 de noviembre de 2007.
Al mejor trabajo científico titulado: Restauración de de la función reproductiva en ratones inmunodeficientes por medio de terapia génica con el gen del péptido timulina.
Reggiani, P. C; Martínez, E.V; Camihort, G. A; Luna, G. C; Brown, O. A; Goya, R. G; Cónsole, G. M.

“2000 Eukanuba Prize”
Al mejor trabajo argentino sobre medicina veterinaria, presentado en "The North American Veterinary Conference". January 13 al 17, 2001, Orlando, USA.
Título: Growth hormone reference range and stimulation tests in intact dogs. Corrada, Y. A; Goya, R. G; Gobello, M. C.

“Premio Sandoz”
Al mejor poster presentado en el 186th Meeting of the Society for Endocrinology, Londres, 22 - 23 noviembre de 1995. Conjuntamente recibido con Castro, M. G; Lowenstein, P. R; Sosa, Y. E.

“Premio bienal FABA 1993”
Otorgado por la Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires.
Trabajo: "Hormonas tímicas como mediadoras de la integración inmuno-gonadotropa". Brown, O. A; Sosa, Y, E; Goya, R. G.

Invitado por la Fundación SANDOZ para Investigaciones Gerontológicas, para participar, como representante único de la región latinoamericana, en el Simposio Internacional "Mechanisms of Homeostasis in Aging", llevado a cabo en Basilea, Suiza, en marzo de 1992

2º Premio Latinoamericano de Gerontología
Otorgado por la Federación Latinoamericana de Gerontología y Geriatría a los 3 mejores trabajos científicos presentados durante el 6º Congreso Latinoamericano de Gerontologia y Geriatría celebrado en Buenos Aires- 2 al 7 de octubre de 1988.
Título: "Cambios en los perfiles secretorios de somatotrofina y tirotrofina durante el envejecimiento en la rata".

Medalla y diploma otorgados por el Colegio de Bioquímicos de la Provincia de Buenos Aires al mejor egresado de la promoción 1982 en la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad Nacional de La Plata.




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